قهوه یکی از نوشیدنی‌های پرمصرف جهان است و شواهد برخی مطالعات اپیدمیولوژیک پیشین حاکی از آن بوده که مصرف آن می‌تواند خطر ابتلا به دژنراسیون ماکولای مرتبط با سن (AMD) را کاهش دهد.
با این حال، تأثیر عواملی نظیر متغیرهای مداخله‌گر و علیت معکوس در این مطالعات، نیاز به بررسی‌های ژنتیکی پیشرفته‌تر را برجسته می‌کند. در پژوهش حاضر با بهره‌گیری از داده‌های مطالعات همبستگی گسترده ژنومی (GWAS) در خصوص مصرف قهوه و همچنین جدیدترین داده‌های مرتبط با AMD از پایگاه Finngen، ارتباط ژنتیکی این دو متغیر از طریق روش رگرسیون نمره عدم تعادل ژنتیکی (LDSC) بررسی شد و با بهره‌گیری از مدل تصادفی مندلین (MR) و آنالیز هم‌مکانی ژنی (Colocalization) روابط علّی احتمالی میان آن‌ها تحلیل گردید.
یافته‌ها نشان داد که مصرف قهوه فوری با افزایش معنادار خطر بروز AMD خشک همراه است؛ به طوری که با هر انحراف معیار افزایش مصرف قهوه فوری، خطر ابتلا به AMD خشک حدوداً ۶٫۹۲ برابر افزایش می‌یابد. هرچند تحلیل هم‌مکانی نشان‌دهنده وجود واریانت‌های ژنتیکی مشترک نبود.
این داده‌ها بیانگر احتمال تأثیر مخرب قهوه فوری در پیشرفت AMD خشک هستند و کاهش مصرف آن می‌تواند به عنوان راهبردی پیشگیرانه مطرح شود. بر این اساس، به افراد در معرض خطر بالای AMD توصیه می‌شود از مصرف قهوه فوری خودداری کنند. نتایج این تحقیق شواهد ژنتیکی مستقلی را برای طراحی راهکارهای پیشگیرانه شخصی‌سازی‌شده در زمینه AMD ارائه می‌دهد و می‌تواند راهنمای بالینی مؤثری برای توصیه‌های تغذیه‌ای هدفمند باشد.
۱. مقدمه
دژنراسیون ماکولای مرتبط با سن (AMD) یکی از شایع‌ترین بیماری‌های چشمی و علت اصلی نابینایی غیرقابل بازگشت در سالمندان به شمار می‌رود. این بیماری عمدتاً به دو فرم خشک و مرطوب تقسیم می‌شود که تفاوت آن‌ها در وجود یا عدم وجود نئوواسکولاریزاسیون کوروئیدی است. برآوردها نشان می‌دهد که حدود ۲۰۰ میلیون نفر در سراسر جهان به این بیماری مبتلا هستند و این رقم تا سال ۲۰۴۰ ممکن است به ۲۹۰ میلیون نفر برسد.
مطالعات گسترده نشان داده‌اند که عوامل ژنتیکی نقش قابل توجهی در بروز AMD ایفا می‌کنند و تاکنون چندین ناحیه ژنومی و ژن‌های مستعدکننده در این زمینه شناسایی شده است. با این وجود، با توجه به پیچیدگی مکانیسم‌های بیماری و محدودیت‌های درمانی موجود، پیشگیری و کنترل پیش‌رونده‌ی آن از اهمیت ویژه‌ای برخوردار است.
از سوی دیگر، قهوه به عنوان یک نوشیدنی محبوب، همواره در مطالعات سلامت مورد توجه بوده و تأثیرات مختلفی از جمله بر فرآیندهای پیری و بیماری‌های چشمی به آن نسبت داده شده است. با وجود برخی شواهد اپیدمیولوژیک مبنی بر اثرات محافظتی قهوه در برابر AMD، این مطالعات محدود و بعضاً تحت تأثیر عواملی نظیر سوگیری‌ها و علیت معکوس قرار داشته‌اند و بنابراین نمی‌توان به طور قطع در مورد رابطه علّی آن‌ها اظهار نظر کرد.
به همین منظور، بهره‌گیری از روش‌های ژنتیکی نوین مانند رگرسیون LDSC و مدل‌های مندلین رندومایزیشن (MR) که قادر به حذف اثر متغیرهای مداخله‌گر محیطی و ژنتیکی هستند، ضرورت پیدا می‌کند. همچنین، تحلیل‌های هم‌مکانی ژنی می‌تواند به شناسایی واریانت‌های ژنتیکی مشترک بین صفات کمک کند و دیدگاه‌های نوینی در این زمینه ارائه دهد.
در این پژوهش، با تلفیق روش‌های مذکور، سعی شده است تصویری جامع‌تر و دقیق‌تر از رابطه ژنتیکی و علّی بین مصرف انواع قهوه و خطر AMD ارائه گردد تا درک بهتری از تأثیرات تغذیه‌ای و زمینه‌های ژنتیکی این بیماری فراهم شود.
۲. مواد و روش‌ها
۲.۱ طراحی مطالعه
مطالعه حاضر بر مبنای تحلیل داده‌های ثانویه‌ی مطالعات GWAS طراحی شده است. ابتدا داده‌های مصرف قهوه و AMD به صورت خلاصه‌شده از پایگاه‌های عمومی گردآوری شد. سپس با بهره‌گیری از LDSC، همبستگی ژنتیکی بین انواع قهوه و AMD ارزیابی شد. برای تعیین روابط علّی، از مدل MR تک‌متغیره (UVMR) و مجموعه‌ای از پنج روش MR برای افزایش اعتبار نتایج استفاده شد. در نهایت، تحلیل هم‌مکانی ژنی برای شناسایی واریانت‌های ژنتیکی مشترک میان قهوه و AMD انجام گرفت. ترکیب این سه روش توانست شواهد قابل اتکایی در خصوص ارتباط قهوه و AMD ارائه دهد.
۲.۲ منابع داده
۲.۲.۱ داده‌های مصرف قهوه
اطلاعات مربوط به مصرف قهوه از مطالعه‌ی گسترده Pirastu و همکاران (۲۰۲۲) استخراج شد که شامل مصرف کلی قهوه، قهوه بدون کافئین، قهوه آسیاب‌شده و قهوه فوری بود. در مجموع، داده‌های مربوط به قهوه فوری بیش از ۱۸۰ هزار نفر را پوشش می‌داد.
۲.۲.۲ داده‌های AMD
داده‌های AMD از آخرین نسخه منتشرشده توسط کنسرسیوم Finngen (نسخه R11) برای فرم‌های خشک و مرطوب AMD گردآوری شد. تشخیص بیماران بر اساس گزارش پزشک و برای افراد بالای ۵۰ سال انجام شده بود.
۲.۳ تحلیل‌های آماری
۲.۳.۱ تحلیل همبستگی ژنتیکی (LDSC)
با استفاده از رگرسیون LDSC و حذف واریانت‌هایی با فراوانی پایین (MAF < 0.01)، همبستگی ژنتیکی میان صفات اندازه‌گیری شد. p مقادیر کمتر از ۰.۰۵ پس از تصحیح BH به عنوان معنادار در نظر گرفته شد.
۲.۳.۲ تحلیل مندلین رندومایزیشن (MR)
با انتخاب واریانت‌های ژنتیکی قوی (p < 5×10⁻⁸ و F > 10) و حذف واریانت‌های پلی‌مورفیک یا وابسته به سایر صفات، آنالیز MR انجام شد. در این راستا، روش‌های IVW، MR-Egger، WM، BWMR و MR-RAPS به کار گرفته شد تا پایداری نتایج در حضور هترژنیتی و پلیوتروپی بالقوه بررسی شود.
۲.۳.۳ هم‌مکانی ژنی (Colocalization)
در نهایت، برای بررسی وجود واریانت‌های مشترک، آنالیز بیزینی هم‌مکانی با محاسبه احتمالات پسین انجام شد و آستانه PPH4 > 0.75 به عنوان معیار وجود واریانت مشترک در نظر گرفته شد.
۳. نتایج
۳.۱ همبستگی ژنتیکی بین مصرف قهوه و AMD
تحلیل LDSC نشان داد که وراثت‌پذیری (h²) صفات مورد مطالعه به ترتیب برای مصرف کلی قهوه، قهوه بدون کافئین، قهوه آسیاب‌شده، قهوه فوری، AMD خشک و AMD مرطوب برابر با ۰٫۱۱۰، ۰٫۰۴۳، ۰٫۰۵۹، ۰٫۰۶۴، ۰٫۰۲۶ و ۰٫۰۲۵ بود. نتایج نشان داد که مصرف قهوه کلی، قهوه بدون کافئین و قهوه آسیاب‌شده همبستگی ژنتیکی معناداری با AMD خشک ندارند. تنها قهوه فوری دارای همبستگی ژنتیکی مثبت و معنادار با AMD خشک بود (p = 0.045 پس از تصحیح BH). در مقابل، هیچ ارتباط ژنتیکی معناداری میان قهوه فوری و AMD مرطوب مشاهده نشد (p = 0.124).
تحلیل همپوشانی نمونه‌ها نشان داد که میزان همپوشانی شرکت‌کنندگان در مطالعات GWAS قهوه و AMD بسیار پایین است (۰٫۴ تا ۱٫۲ درصد)، که نشان‌دهنده حداقل بودن سوگیری ناشی از نمونه‌های مشترک در نتایج می‌باشد.
۳.۲ تحلیل مندلین رندومایزیشن (UVMR)
نتایج MR نشان داد که تنها مصرف قهوه فوری رابطه علّی معناداری با افزایش خطر AMD خشک دارد (p = 0.006 پس از تصحیح BH). این اثر با استفاده از روش IVW محاسبه شد و OR معادل ۷٫۹۲ برای هر انحراف معیار افزایش مصرف قهوه فوری به‌دست آمد که نشان‌دهنده افزایش ۶٫۹۲ برابری خطر است. سایر انواع قهوه هیچ رابطه علّی معناداری با AMD (خشک یا مرطوب) نشان ندادند. کلیه SNPهای انتخاب‌شده دارای F-Statistic بالای ۱۰ بودند که نشان‌دهنده قدرت کافی ابزارهای ژنتیکی و حذف سوگیری ناشی از ابزارهای ضعیف است.
تحلیل حساسیت (شامل MR-Egger و MR-PRESSO) پایداری نتایج قهوه فوری و AMD خشک را تأیید کرد. در حالی که در سایر ترکیبات (مثلاً قهوه آسیاب‌شده یا بدون کافئین با AMD)، ناهمگونی ژنتیکی و عدم وجود رابطه علّی مشاهده شد.
۳.۳ تحلیل هم‌مکانی ژنی
تحلیل colocalization نشان داد که هیچ واریانت ژنتیکی مشترکی بین صفات قهوه و AMD وجود ندارد. مقدار احتمال پسین فرضیه وجود واریانت مشترک (PPH4) در تمامی مناطق کمتر از ۰٫۷۵ بود که بیانگر فقدان هم‌مکانی ژنتیکی میان قهوه فوری و AMD است. این یافته‌ها حاکی از آن است که اثر علّی قهوه فوری بر AMD خشک احتمالاً از طریق مسیرهای ژنتیکی متعدد و تعاملات محیطی و نه یک واریانت منفرد ایجاد می‌شود.
۴. بحث
این مطالعه با بهره‌گیری از داده‌های گسترده ژنومی، برای نخستین بار نشان داد که مصرف قهوه فوری می‌تواند خطر ابتلا به AMD خشک را افزایش دهد. این نتیجه در تضاد با برخی مطالعات کوهورت پیشین است که قهوه را به عنوان عامل محافظتی در برابر AMD معرفی کرده بودند. احتمالاً تفاوت در نوع قهوه مصرفی و عوامل مداخله‌گر محیطی دلیل این تناقض است.
در حالی که قهوه آسیاب‌شده و بدون کافئین رابطه‌ای با AMD نشان ندادند، قهوه فوری اثر مخربی بر AMD خشک داشت. این تفاوت احتمالاً به فرآیند تولید قهوه فوری بازمی‌گردد که در طی آن مواد مضر مانند آکریل‌آمید و محصولات نهایی گلیکاسیون پیشرفته (AGEs) ایجاد می‌شوند. این ترکیبات از طریق القای استرس اکسیداتیو، فعال‌سازی مسیرهای التهابی (مانند NF-κB و PI3K-Akt) و آسیب به سلول‌های شبکیه، نقش مهمی در تخریب ماکولا ایفا می‌کنند.
در حالی که مطالعات colocalization نشان‌دهنده فقدان واریانت ژنتیکی مشترک بودند، داده‌های MR یک رابطه علّی قوی را تأیید کردند. این موضوع نشان می‌دهد که احتمالاً تأثیر قهوه فوری بر AMD ناشی از تعاملات پیچیده میان ژن‌ها، عوامل محیطی (نظیر ترکیبات مضر قهوه فوری) و تغییرات اپی‌ژنتیکی است.
بر این اساس، به نظر می‌رسد کاهش مصرف قهوه فوری، به‌ویژه در افراد دارای خطر ژنتیکی بالای AMD، می‌تواند به عنوان یک اقدام پیشگیرانه مؤثر مطرح شود.
۵. نقاط قوت و محدودیت‌ها
نقاط قوت:
تلفیق سه روش LDSC، MR و colocalization که دیدگاهی چندجانبه از ارتباط قهوه و AMD ارائه می‌دهد.
استفاده از جدیدترین داده‌های Finngen و UK Biobank که دقت و جامعیت نتایج را افزایش داده است.
اجرای تحلیل حساسیت گسترده برای اعتبارسنجی یافته‌ها.
محدودیت‌ها:
اگرچه همپوشانی نمونه‌ها اندک بوده، اما اثرات احتمالی آن به طور کامل قابل حذف نیست.
فقدان داده‌های فردی مانع از انجام تحلیل‌های غیرخطی (non-linear MR) شده است.
محدودیت به جمعیت‌های اروپایی؛ تعمیم نتایج به سایر نژادها نیاز به مطالعات بیشتر دارد.
عدم بررسی دقیق‌تر نوع رُست قهوه و افزودنی‌های آن.
مطالعه حاضر شواهد ژنتیکی معتبری ارائه می‌دهد که نشان می‌دهد مصرف قهوه فوری می‌تواند خطر بروز AMD خشک را به طور قابل توجهی افزایش دهد. بنابراین کاهش مصرف قهوه فوری، به ویژه در افراد پرخطر، می‌تواند به‌عنوان یک استراتژی پیشگیرانه مؤثر در کاهش شیوع این بیماری چشمی مطرح شود.